Neandertalarna och den moderna människan

Genom att kartlägga hur nutida människor skiljer sig genetiskt från neandertalare och apor kan vi få en aning om vad det är som gör att just vi kunnat utveckla en teknisk civilisation.

Neandertalarna dyker upp i fossilfynden för 300 000– 400 000 år sedan och levde i Europa och västra Asien till för ungefär 30 000 år sedan. Deras stenverktyg förändrades inte särskilt mycket under denna tid, som var tre– fyra gånger längre än den tid som moderna människor har funnits. Det var inte förrän mot slutet, när de kan ha haft kontakt med moderna människor, som deras teknik började se annorlunda ut i några områden. Under årtusendenas lopp flyttade neandertalarna på sig allt eftersom klimatet förändrades, men de korsade aldrig öppet vatten för att ta sig till andra delar av världen.

De bredde ut sig på ungefär samma sätt som andra landlevande däggdjur hade gjort före dem. I det hänseendet liknade de andra utdöda människoformer som hade levt i Afrika sedan sex miljoner år och i Europa och Asien sedan två miljoner år.

Allt detta förändrades när moderna människor uppstod i Afrika i form av »nykomlingar«. De följande 50 000 åren spred sig »nykomlingarna« inte bara till nästan varenda beboelig landplätt på jorden. De utvecklade teknik som lät dem resa till månen och till Mars. Om det ﬁnns en genetisk grund till denna kulturella och tekniska explosion, vilket jag är övertygad om, borde man kunna hitta den genom att jämföra neandertalarnas genom (arvsmassa) med nutida människors genom.

GENETISKA SKILLNADER

Med denna dröm som drivkraft var jag minst sagt ivrig att börja leta efter skillnader mellan neandertalare och nutida människor när vår dataprogrammerare Udo Stenzel äntligen hade kartlagt alla neandertalarfragment på sommaren 2009. Men jag insåg också att jag måste vara realistisk beträffande vad vi skulle kunna säga utifrån de skillnader vi såg. Genomforskningens ofta förbisedda hemlighet är att vi knappt vet någonting alls om hur ett genom påverkar en livs levande individ. Om jag sekvenserade mitt genom och lät en genetiker titta på det skulle hon kunna avgöra ungefär var på jorden jag eller mina släktingar före mig kom från genom att matcha mina genetiska varianter mot varianter från olika delar av världen.

Men hon skulle inte kunna säga om jag var klok eller dum, lång eller kort, ja, nästan ingenting av betydelse för hur jag fungerar som människa. Det mesta vi vet om genomets funktion kommer från försök att förstå sjukdomar, men trots det kan vi åtminstone vad gäller vanliga sjukdomar som Alzheimer, cancer, diabetes och hjärtsjukdomar bara ange ungefärliga värden för sannolikheten att en viss individ ska drabbas av någon av dem. När jag tänkte realistiskt på saken insåg jag därför att vi förmodligen inte skulle kunna säga något konkret om de genetiska grunderna till varför neandertalarnas och de moderna människors historia blivit så annorlunda bara genom att jämföra deras genom. Så enkelt var det inte.

Men neandertalargenomet var ändå ett verktyg med vars hjälp vi för första gången skulle kunna börja ställa frågor om dessa saker – ett verktyg som inte bara vi utan alla framtida biologer och antropologer skulle kunna använda. Det första steget var givetvis att katalogisera alla genetiska förändringar som uppstod hos föregångarna till de nutida människorna efter det att de hade skilt sig från neandertalarnas föregångare. Det skulle förmodligen röra sig om många förändringar, och de flesta skulle inte ha några större konsekvenser, men bland dem skulle de avgörande genetiska förändringarna dölja sig.

Doktoranden Martin Kircher och hans handledare Janet Kelso tog sig an uppgiften att upprätta en sådan katalog, som idealt sett borde innehålla alla positioner i genomet där alla eller nästan alla nu levande människor, oavsett var på jorden de lever, bär genetiska förändringar medan neandertalarnas arvsmassa såg ut som den hos schimpanser och andra apor.
Men år 2009 gick det inte att producera en komplett och korrekt katalog. För det första hade vi bara sekvenserat omkring 60 procent av neandertalargenomet, så katalogen kunde bara omfatta 60 procent av alla positioner i genomet. För det andra var den genetiska variationen bland nu levande människor relativt okänd. Så när vi hittade en position där neandertalargenomet såg likadant ut som schimpansgenomet men skilde sig från det mänskliga referensgenomet var det inte alls säkert att alla nu levande människor såg ut som det mänskliga referensgenomet.

I själva verket visste vi att de flesta sådana positioner varierar bland människor, men vi visste inte tillnärmelsevis tillräckligt mycket för att säga om en viss genetisk förändring var vitt spridd bland nutida människor. Lyckligtvis hade flera stora projekt i syfte att beskriva den mänskliga genetiska variationen startats, särskilt »21,000 Genomes Project«, vars mål var att hitta alla varianter i människogenomet som förekommer hos minst 1 procent av alla människor. Men det projektet hade just påbörjats så vi kunde inte använda oss av det.

En tredje uppenbar begränsning var att vårt neandertalargenom var sammansatt av sekvenser från tre neandertalare, och att vi på de flesta positioner bara hade en enda neandertalares sekvens.
Variationen bland neandertalare var alltså okänd. Men det såg jag inte som något större problem. Så länge en enda neandertalare hade den apliknande, ursprungliga versionen på en viss position spelade det ingen roll om andra neandertalare, som vi inte hade sekvenserat, bar på den nya, härledda versionen som förekommer hos människor i dag. Om den ursprungliga varianten förekom hos minst en neandertalare, så visste vi att den hade funnits när neandertalarna och de moderna människorna skildes åt för kanske 400 000 år sedan. Alltså hade förändringen uppstått relativt nyligen i människans evolution och var en kandidat för vad som skulle kunna vara av vikt för att vara en modern människa.

DRYGT TRE MILJONER SKILLNADER

Janet Kelso och Martin Kircher jämförde det mänskliga referensgenomet med schimpans-, orangutang- och makakgenomen och identiﬁerade alla positioner där människan skilde sig från aporna. De hittade 3 202 190 sådana positioner där det hade skett nukleotidförändringar, alltså i de genetiska »bokstäverna«, längs den mänskliga linjen sedan den skilt sig från schimpansens linje. Sedan jämförde de dessa positioner med neandertalarsekvenserna.

De var noga med att bara använda neandertalarsekvenser som var säkert kartlagda i genomet. I de allra flesta fall såg neandertalarna ut som nutida människor i dessa positioner. Det var inte förvånande eftersom vi är mycket närmare släkt med neandertalare än med apor. Men i 12,1 procent av positionerna såg neandertalarna ut som aporna. Sedan undersökte de om de ursprungliga varianterna hos apor och neandertalare förekommer hos några av dagens människor, och fann i de flesta fall att både de ursprungliga och de nya varianterna förekommer hos nu levande människor. Det var inte heller förvånande, eftersom mutationerna i fråga hade inträffat ganska nyligen. Men några av de nya varianterna förekom, såvitt det var möjligt att se i databankerna, hos alla nutida människor. Det var dessa positioner som var särskilt intressanta.

De mest spännande förändringarna var naturligtvis de som kunde tänkas ha konsekvenser för kroppens funktioner. Högt upp på den listan var de förändringar som påverkade aminosyror i proteiner. Proteiner är uppbyggda av lineära anordningar av tjugo olika aminosyror. Ordningsföljden av aminosyrorna i ett protein kodas som bekant av »gener« i vårt genom. Proteiner har många uppgifter i kroppen, till exempel att reglera geners aktivitet, vara byggstenar i vävnader och möjliggöra ämnesomsättningen. Det är därför mer sannolikt att proteinförändringar får konsekvenser för en organism än andra mutationer bland alla dem vi hade hittat. Sådana potentiellt betydelsefulla mutationer
– där en aminosyra i ett protein ersätts av en annan, eller längden hos proteinet förändras – sker mycket mer sällan i evolutionen än mutationer som inte påverkar vilka aminosyror som byggs in i proteiner, eftersom de senare mer sällan leder till dramatiska förändringar för organismen. Martin Kircher visade mig en lista på 78 nukleotidpositioner som medförde aminosyraförändringar vilka alla moderna människor, såvitt vi visste, bar på, men där neandertalarna och aporna såg annorlunda ut. Vi räknade med att både lägga till och ta bort mutationer på listan allt eftersom både neandertalarprojektet och 1,000 Genomes Project gick framåt.

Vi gissade dock att det totala antalet aminosyraförändringar som hade spritt sig till alla moderna människor sedan vi skilt oss från neandertalarnas föregångare var mindre än tvåhundra. I framtiden, när vi vet mycket mer om hur proteiner påverkar våra kroppars funktion, kommer biologer många gånger att kunna koppla en viss funktion till en viss aminosyra i ett protein och då förutsäga om den fungerade likadant hos neandertalarna. Tyvärr kommer man nog inte att ha så uttömmande kunskaper om vår biologi förrän efter det att jag har förenats med neandertalarna i döden. Men jag tröstar mig med tanken att neandertalargenomet (och de förbättrade versioner av det som vi och andra kommer att producera i framtiden) för alltid kommer att utgöra ett avgörande bidrag till sådana undersökningar av människans evolution och biologi.

Än så länge kunde vi bara dra ett fåtal ytterst enkla slutsatser utifrån de 78 aminosyrapositioner som Martin visade mig. Vi lade märke till att det fanns fem proteiner som inte innehöll endast en aminosyraförändring utan två stycken. Det var högst osannolikt att detta skulle ha hänt av en slump om totalt 78 mutationer hade fördelats slumpvis bland de omkring 20 000 proteiner som kodas av genomet. Alltså är det troligt att dessa fem proteiners funktion hade förändrats då den moderna människan uppstod eller strax därefter. Det är också möjligt att de helt hade förlorat sin funktion hos moderna människor och därför kunde samla på sig förändringar utan att deras funktion lade några hinder i vägen. I vilket fall som helst stod det klart att vi måste titta närmare på dessa fem proteiner.

PROMISKUITET GER SNABBA SPERMIER

Ett av de fem proteinerna med två aminosyraförändringar var involverat i spermiers rörlighet. Det förvånade mig inte. Många gener som har med manlig fortplantning och särskilt spermiefunktion att göra har förändrats bland primater, förmodligen på grund av den konkurrens som spermier från olika hanar beﬁnner sig i när honor parar sig med flera hanar samtidigt. I denna direkta konkurrens sprider sig varje genetisk förändring som ger en spermie bättre chanser att befrukta en äggcell, kanske genom att simma snabbare, fort i populationen. Den står med andra ord under positiv selektion eftersom individer som har mutationen i fråga har större chans att ha avkomma i nästa generation. Ju oftare olika hanars spermier konkurrerar med varandra i samma hona, desto fortare sprider sig en fördelaktig mutation, det vill säga att den positiva selektionen blir starkare ju promiskuösare en art tenderar att vara.

Bland schimpanserna, där brunstiga honor tenderar att para sig med alla tillgängliga hanar, kan man observera mer positiv selektion för gener som har med spermiefunktion att göra än bland gorillor, där en dominant hane, en silverrygg, monopoliserar samtliga honor i sin grupp. Spermierna från en silverrygg behöver ju inte ha särskilt bråttom med att befrukta äggceller, eftersom inga spermier från andra hanar kan ge sig in i tävlingen. Eller rättare sagt: tävlingen mellan hanarna har avgjorts i förhand på det sociala planet, när grupphierarkin etableras. Förbluffande nog återspeglas sådana skillnader i hur intensiv och direkt konkurrensen mellan hanars spermier är i så uppenbara saker som testiklarnas storlek i förhållande till kroppen. Schimpanser har stora testiklar, och de ännu mer promiskuösa men mindre bonoboaporna har ännu mer imponerande spermiefabriker, medan de enorma gorillahanarna har mycket små testiklar. Vad gäller testikelstorlek beﬁnner sig människan någonstans mitt emellan de promiskuösa schimpanserna och de monogama gorillorna, vilket antyder att våra föregångare kanske liksom vi slets mellan troheten till en partner och sexuellt lockande alternativ.

Nästa protein med två förändringar på Martin Kirchers lista hade ingen känd funktion, vilket återspeglade vår bristfälliga kunskap om geners funktion. Det tredje kodade för molekyler som behövs för att syntetisera proteiner i cellerna. Jag hade ingen aning om vad det skulle kunna betyda och undrade om denna gen i själva verket hade andra funktioner som vi inte kände till. Detta var inte alls otroligt, givet våra begränsade kunskaper om geners funktioner. De två återstående proteinerna med två aminosyraförändringar förekom båda i huden – det ena påverkade hur celler fäster till varandra, framför allt vid sårläkning, och det andra fanns i hudens övre lager, i vissa svettkörtlar och i hårrötterna. Detta antydde att någonting i huden har förändrats nyligen i människans evolution. Kanske kommer framtida forskning att visa att förändringarna i det förstnämnda proteinet har att göra med att sår tenderar att läka fortare hos apor än hos människor och att det andra proteinets förändringar kanske har något att göra med att vi inte har päls.

Men för närvarande är vi tvungna att slå oss till ro med att vi inte vet hur dessa gener och de förändringar de bär på påverkar nutida människor. Vi vet helt enkelt för lite om hur gener påverkar våra kroppsliga funktioner. En framtida version av Martin Kirchers och Janet Kelsos katalog, baserad på en mer komplett version av neandertalargenomet och på bättre kunskap om den genetiska variationen hos dagens människor, kommer att innehålla alla eller nästan alla förändringar i människans genom som uppstod och spred sig till alla moderna människor sedan de skilde sig från neandertalarnas föregångare för kanske 400 000 år sedan och före för cirka 50 000 år sedan, då »nykomlingarna« spred sig till olika världsdelar så att de kom att leva åtskilda av kontinenter och hav. Efter denna tidpunkt är det svårt att föreställa sig att en mutation kunde sprida sig till samtliga människor. Vi uppskattade att det totala antalet positioner där neandertalarna och aporna skiljer sig från alla dagens människor var i storleksordningen 50 000.

Dessa mutationer kommer att utgöra ett i stort sett uttömmande svar på frågan vad som gör den moderna människan »modern« ur ett genetiskt perspektiv. Om man i ett teoretiskt experiment skulle mutera alla dessa 50 000 nukleotider tillbaka till deras ursprungliga versioner hos en modern människa skulle resultatet bli en individ som var genetiskt lik neandertalarnas och de moderna människornas gemensamma föregångare. Ett viktigt framtida forskningsmål kommer att vara att undersöka vilka av de genetiska förändringarna i denna katalog som har betydelse för hur dagens människor tänker och beter sig.